Sono passati quasi sette secoli da allora, e ancora oggi la Misericordia continua la sua opera di carità, adattandola alle esigenze dei tempi, ma mantenendo immutato lo spirito evangelico che ne ha animato l’origine. Compito specifico dei confratelli della prima Confraternita di Santa Maria della Misericordia era l’accompagnare i condannati a morte al luogo dell’esecuzione in località Le Forche, ma nel corso del XIV secolo la Confraternita costruì anche un proprio ospedale per accogliere malati e pellegrini: nel tempo questo ospedale divenne il più grande ospedale fra quelli che esistevano a Sansepolcro. Nel 1726 l’amministrazione dell’ospedale fu affidata al comune di Sansepolcro, che nel 1785, in seguito alla soppressione della Confraternita, ne divenne anche proprietario. L’ospedale della Misericordia cessò di esistere nel 1833, quando gli furono aggregati tutti gli altri ospedali cittadini a formare di Spedali Riuniti.

Accanto ai molti meriti che i confratelli dei secoli passati hanno saputo acquistarsi nel servizio della carità, si aggiunge quello di avere donato al mondo uno dei maggiori capolavori della pittura rinascimentale: la Madonna della Misericordia dipinta da Piero della Francesca. Piero della Francesca: Madonna della MisericordiaL’11 febbraio 1445 i confratelli Pietro di Luca (priore), Pappo di Simone Dotti, Gaspare di Nicola Martini, Ambrogio Massi, Gioacchino Pichi, Giuliano Dotti, Giuliano di matteo Ciano e Michelangelo Massi commissionarono a Piero della Francesca un polittico raffigurante la Vergine della Misericordia fra santi.  I confratelli vincolarono il pittore all’uso di colori ed oro di qualità ed alla totale autografia delle tavole. Nel 1478 la Confraternita commissionò a Piero della Francesca un affresco, raffigurante la santa Vergine, da dipingersi su un muro fra la chiesa e l’ospedale, ma di quest’opera non si ha oggi nessuna traccia. La Confraternita corse il rischio di incorrere nella scomunica nel 1604. Il 12 marzo dei quell’anno Ascanio Gacobacci, vescovi di Anglona e nunzio pontificio presso il Granduca di Toscana, collettore delle decime imposte dal papa sui beni degli ospedali e delle confraternite per l’Università di Pisa presentò al vescovo di Sansepolcro l’elenco dei morosi, obbligandoli ad assolvere il dovuto entro dieci giorni, pena la scomunica. Fra la Confraternite figura anche quella della Misericordia, che però assolse l’obbligo ed evitò la pena. Il 28 marzo 1785 il granduca di Toscana Pietro Leopoldo soppresse tutte le Confraternite, ad eccezione della Misericordia di Firenze, e quindi anche la Confraternita di Santa Maria della Misericordia di Sansepolcro. Tuttavia la Misericordia era destinata a rinascere. Un gruppo di famiglie, infatti, si era accollato l’onere del mantenimento della chiesa di San Rocco, dove aveva sede la Compagnia del SS. Crocifisso (fondata nel 1492), anch’essa soppressa. In questo modo si evitò l’abbandono dell’edificio, ma si mantenne anche un piccolo gruppo di confratelli. Con un decreto del 25 novembre 1816 il vescovo di Sansepolcro Roberto Costaguti organizzò questo gruppo in confraternita, ripristinando la Confraternita di Misericordia. Per questo motivo la risorta Confraternita prese sede nella Chiesa di S. Rocco.

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